生物化工“药物性肝损伤”~上市药物大规模应用的重要考验！
我们知道，新药在上市审批过程中，药审部门是不可能根据所完成的临床试验而预测出所有可能发生的不良事件，而在药物审批上市前，要进行入选几万病例的大规模试验又不现实，故只有当一种药物被批准上市并被广泛使用后，其最终的治疗作用和危险性才能被真正认识清楚。正因此，许多备受期待的药物通过上市后的大规模应用，暴露出了让人难以接受的不良反应，甚至会出现大规模的医疗事故，从而被迫撤市。而在这些不良反应中，“药物性肝损伤”就是这让人“揪心”的重要因素之一。
1.何为“药物性肝损伤”
药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)、膳食补充剂(DS)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DILI是最常见和最严重的药物不良反应(ADR)之一，临床上可表现为急性肝损害，也可表现为慢性肝损害，重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡，迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。虽然DILI的发生率相对较低，但在DILI患者群中出现急性肝衰竭的风险和死亡率相对较高，相关数据表明由DILI引发最终需接受肝移植或导致死亡的人数约占10%。
2.DILI发病机制
DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物导致的“上游”事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的“下游”事件。目前普遍接受的DILI发生机制是：当药物或其代谢物的暴露量超出肝脏的代谢能力后，初步造成肝细胞损伤并释放损伤相关模式分子(DAMPs)，随后启动固有免疫应答和适应性免疫应答，产生炎症反应和损伤，而组织损伤和修复的综合作用决定了临床转归。可见，药物的暴露量和理化性质在细胞损伤的起始阶段发挥重要作用，而机体因素决定了个体对毒性损伤和损伤修复的反应。
3.国内外对DILI的重视
2003年美国创立了DILI协作网络(DILIN)，2004年启动了DILIN前瞻性研究(DILIN-PS)，2012年发布了Liver-Tox网站(http://www.livertox.nih.gov)，2014年美国胃肠病学会(ACG)基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI(IDILI)的临床指南。在我国，也于2014年发布了中国HepaTox网站(http://www.hepatox.org)。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。
4.因DILI撤市的药物代表“溴芬酸、曲格列酮”
药物的肝脏毒性是FDA将已批准的药物撤出市场的最常见原因。在美国，约有50%的急性肝衰竭病例正是由于药物的肝毒性导致的。在众多撤市药物中，因严重的肝毒性而被美国FDA要求撤市的“代表药物”，莫过于溴芬酸和曲格列酮，而这两种药物的肝毒性在FDA批准其上市前的研究阶段并没有被发现。
溴芬酸是一种非甾体类抗炎药，于1997年问世，主要用于整形外科手术中的镇痛。众所周知，非甾体类抗炎药都会有不同程度的肝脏毒性。因此，FDA规定的溴芬酸的使用时间为10天或更短。但是，在批准上市后，该药的使用时间被明显延长了。因此，溴芬酸刚上市没多久，就出现了50多名因溴芬酸所致的肝毒性患者，最终该药在1998年被迫从市场撤出。
曲格列酮是一种2型糖尿病治疗药物，也是在1997年被FDA批准上市的。在临床研究阶段，研究人员就观察到了曲格列酮引起的血清转氨酶一过性升高的现象，甚至偶尔会超过正常上限的8倍，当时并没有观察到肝脏衰竭的病例。而在该药上市后，很快就出现了严重甚至是致命性的肝损伤事件。但是，与溴芬酸不同，在报告出现严重病例后，曲格列酮并没有被马上撤出市场，原因主要是当时认为其治疗价值超过了药物所致的不良反应影响。后来，尽管强调了在用药期间应每月检查1次转氨酶，但还是陆续出现多名严重肝损伤的病例。随着1999年两种新替代化合物的出现，FDA在曲格列酮上市3年后将其撤出市场。
5.“轻度”、“致”DILI的药物都有哪些？
目前，人们日常生活中接触的药物及保健品已超过30000种，明确可以引起DILI的药物超过1000种，我国1995～2006引起DILI的药物比例为：中药37.74%，合成抗菌药17.22%，心血管系统药物6.26%，抗结核药5.74%，抗生素5.04%，免疫抑制剂0.87%。西方国家DILI排名前三的药物类型为抗生素、中草药和膳食补充剂。
6.小结
正所谓“是药三分毒”，药物在产生治疗和预防作用的同时，难免存在一些不希望存在的不良反应。不过，一种药物的上市，大都经过了千难万阻的考验，以及消耗了大把的资金，而药物在上市后被发现如药物性肝损伤这种严重的不良反应，又怎能不让人抓狂！所以，只有对自己手中的药物，研究的足够透彻，才能将这种上市后被迫撤市的风险降至最低，才能消除这种因最后关头遭遇失败而带来的惋惜！
1.何为“药物性肝损伤”
药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)、膳食补充剂(DS)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DILI是最常见和最严重的药物不良反应(ADR)之一，临床上可表现为急性肝损害，也可表现为慢性肝损害，重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡，迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。虽然DILI的发生率相对较低，但在DILI患者群中出现急性肝衰竭的风险和死亡率相对较高，相关数据表明由DILI引发最终需接受肝移植或导致死亡的人数约占10%。
2.DILI发病机制
DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物导致的“上游”事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的“下游”事件。目前普遍接受的DILI发生机制是：当药物或其代谢物的暴露量超出肝脏的代谢能力后，初步造成肝细胞损伤并释放损伤相关模式分子(DAMPs)，随后启动固有免疫应答和适应性免疫应答，产生炎症反应和损伤，而组织损伤和修复的综合作用决定了临床转归。可见，药物的暴露量和理化性质在细胞损伤的起始阶段发挥重要作用，而机体因素决定了个体对毒性损伤和损伤修复的反应。
3.国内外对DILI的重视
2003年美国创立了DILI协作网络(DILIN)，2004年启动了DILIN前瞻性研究(DILIN-PS)，2012年发布了Liver-Tox网站(http://www.livertox.nih.gov)，2014年美国胃肠病学会(ACG)基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI(IDILI)的临床指南。在我国，也于2014年发布了中国HepaTox网站(http://www.hepatox.org)。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。
4.因DILI撤市的药物代表“溴芬酸、曲格列酮”
药物的肝脏毒性是FDA将已批准的药物撤出市场的最常见原因。在美国，约有50%的急性肝衰竭病例正是由于药物的肝毒性导致的。在众多撤市药物中，因严重的肝毒性而被美国FDA要求撤市的“代表药物”，莫过于溴芬酸和曲格列酮，而这两种药物的肝毒性在FDA批准其上市前的研究阶段并没有被发现。
溴芬酸是一种非甾体类抗炎药，于1997年问世，主要用于整形外科手术中的镇痛。众所周知，非甾体类抗炎药都会有不同程度的肝脏毒性。因此，FDA规定的溴芬酸的使用时间为10天或更短。但是，在批准上市后，该药的使用时间被明显延长了。因此，溴芬酸刚上市没多久，就出现了50多名因溴芬酸所致的肝毒性患者，最终该药在1998年被迫从市场撤出。
曲格列酮是一种2型糖尿病治疗药物，也是在1997年被FDA批准上市的。在临床研究阶段，研究人员就观察到了曲格列酮引起的血清转氨酶一过性升高的现象，甚至偶尔会超过正常上限的8倍，当时并没有观察到肝脏衰竭的病例。而在该药上市后，很快就出现了严重甚至是致命性的肝损伤事件。但是，与溴芬酸不同，在报告出现严重病例后，曲格列酮并没有被马上撤出市场，原因主要是当时认为其治疗价值超过了药物所致的不良反应影响。后来，尽管强调了在用药期间应每月检查1次转氨酶，但还是陆续出现多名严重肝损伤的病例。随着1999年两种新替代化合物的出现，FDA在曲格列酮上市3年后将其撤出市场。
5.“轻度”、“致”DILI的药物都有哪些？
目前，人们日常生活中接触的药物及保健品已超过30000种，明确可以引起DILI的药物超过1000种，我国1995～2006引起DILI的药物比例为：中药37.74%，合成抗菌药17.22%，心血管系统药物6.26%，抗结核药5.74%，抗生素5.04%，免疫抑制剂0.87%。西方国家DILI排名前三的药物类型为抗生素、中草药和膳食补充剂。
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6.小结
正所谓“是药三分毒”，药物在产生治疗和预防作用的同时，难免存在一些不希望存在的不良反应。不过，一种药物的上市，大都经过了千难万阻的考验，以及消耗了大把的资金，而药物在上市后被发现如药物性肝损伤这种严重的不良反应，又怎能不让人抓狂！所以，只有对自己手中的药物，研究的足够透彻，才能将这种上市后被迫撤市的风险降至最低，才能消除这种因最后关头遭遇失败而带来的惋惜！
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